研究表明，免疫检查点阻断（ICB）疗法在多种癌症的治疗中取得了显著成果，但在胶质母细胞瘤（GBM）的治疗中，由于其免疫抑制的微环境，CD8+ T细胞容易出现终末耗竭，降低了其抗肿瘤能力，导致ICB治疗效果不佳。全反式维甲酸（ATRA）作为维生素A的活性代谢产物，虽然在免疫调节中发挥重要作用，但其在耗竭状态下CD8+ T细胞的影响尚不明确。

中国科学院李永熙教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上发表的研究显示，ATRA能够有效抑制CD8+ T细胞的终末耗竭，并与抗PD-1疗法协同作用，显著提高胶质母细胞瘤的治疗效果，为克服其免疫治疗耐药问题提供了新战略。研究团队首先通过体外共培养模拟胶质母细胞瘤微环境下的CD8+ T细胞耗竭，发现ATRA能够显著降低耗竭标志物，提高肿瘤杀伤能力。

机制分析表明，ATRA通过激活WNT/β-catenin信号通路来增加β-catenin蛋白水平，特异性上调TCF-1βBD的表达，从而抑制CD8+ T细胞的终末耗竭。当β-catenin敲低后，ATRA的保护效果消失，而使用β-catenin激动剂可模拟其效果。接下来，研究团队在多个小鼠胶质母细胞瘤模型中验证了ATRA的体内效果，结果显示，回输ATRA处理的CD8+ T细胞后，肿瘤浸润的CD8+ T细胞增加，终末耗竭比例下降，肿瘤生长得到显著抑制。 球友会

此外，让小鼠口服ATRA后，发现其可有效降低肿瘤负荷并延长生存期，而这种效果完全依赖于CD8+ T细胞。在应对PD-1治疗耐药的模型中，ATRA与抗PD-1的联合治疗显著延长了生存期，减小了肿瘤负担。在术后复发模型中，ATRA和抗PD-1的联合使用不仅延长了生存期，还有效地抑制了肿瘤复发。

研究还分析了人类数据，发现接受抗PD-1治疗的胶质母细胞瘤患者中，ATRA应答基因和WNT通路基因明显升高，且耗竭评分较低，高水平ATRA应答型CD8+ T细胞的患者总生存期显著更长。研究团队强调，约90%的胶质母细胞瘤患者术后会复发，ATRA与抗PD-1的联合治疗为防止复发提供了新思路，ATRA作为FDA批准的药物，具有良好的安全性，或能迅速应用于临床。

综上所述，这项研究揭示了全反式维甲酸在维持CD8+ T细胞功能中的重要角色，开辟了对抗T细胞耗竭的新路径，为激活抗癌免疫细胞及提升免疫治疗效果提供了新方向。 球友会